Terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de pulmão operável: como conduzir o tratamento

O assunto e falar sobre o tratamento inicial de pacientes com câncer de pulmão. Temos dois termos fundamentais no tratamento inicial de pacientes com câncer de pulmão: “operável” e “ressecável”.

“Operável” significa que o paciente está clinicamente apto para ser operado e submetido a uma cirurgia com a extensão necessária para uma ressecção completa. Já o termo “ressecável” indica que, na opinião do cirurgião torácico que irá realizar o procedimento, é provável que seja realizada uma ressecção R0 (ou seja, com margens microscopicamente negativas).

No entanto, essas definições não são perfeitas. Muitas das nossas decisões nesses casos são orientadas pela experiência, e a decisão relacionada ao procedimento cirúrgico é tomada por diversas pessoas. Porém, a escolha pela cirurgia de fato precisa ser feita por um cirurgião. A verdade é que a questão da ressecabilidade é decidida pelo cirurgião da instituição, junto da equipe oncológica multidisciplinar.

Pois bem, de quais estágios de doença estamos falando? Observando os estudos sobre a realização de tratamentos perioperatórios, os estágios analisados vão desde o IB (tumores > 4 cm, independentemente do status linfonodal) até IIIB (tumores primários maiores com classificação linfonodal N2). Já os casos em que o acometimento linfonodal atinge a classificação N3 entram numa outra discussão, que espero abordar em outro momento.

Pessoalmente, estou extremamente impressionado com a quantidade de dados e a consistência indiscutível dessas evidências sobre o uso de tratamento neoadjuvante em pacientes sem mutações oncogênicas. Assim, gostaria de começar falando deste grupo. 

É fundamental obter um volume suficiente de amostra tecidual para garantir que não há mutações presentes. Se o paciente tiver alguma mutação, especialmente nos genes ligados ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e à quinase de linfoma anaplásico (ALK), isso nos leva a uma direção totalmente diferente na tomada de decisões. Além disso, se seguirmos à risca a bula dos medicamentos usados no tratamento neoadjuvante, por exemplo, somos obrigados a comprovar que os pacientes não têm mutações relacionadas ao EGFR e à ALK. Atualmente, para fazer isso, precisamos de um sequenciamento genético de última geração, e esse exame tem de ser realizado na amostra de tecido tumoral.

Dados sobre o uso de amostras sanguíneas nesses casos mostram que menos de uma em cada cinco mutações são detectadas no sangue desses pacientes com doença em estágio inicial. É preciso obter uma amostra tecidual. Obviamente, se o exame de sangue der positivo, ótimo, você até pode usá-lo. No entanto, se o resultado for negativo, é necessário obter um fragmento tecidual. Nesse caso, é preciso colher uma amostra do tecido tumoral e ter uma resposta definitiva, e isso tem de ser feito rapidamente. Não é uma situação fácil, e em algum momento podemos falar mais sobre isso.

Os dados estão muitíssimo claros nas nove pesquisas realizadas até o momento. Já tivemos nove estudos randomizados publicados, e todos eles mostram uma melhora na sobrevida livre de doença ao realizar um tratamento neoadjuvante composto por quimioterapia e um inibidor de ponto de controle imunitário.

Fiquei impressionado com a consistência dos estudos e com a enorme quantidade de dados, por isso acredito que este seja o tratamento de escolha hoje em dia para pacientes operáveis com lesões ressecáveis. 

E quanto às discussões que acontecem em nossas equipes oncológicas sobre a necessidade de cirurgia imediata, especialmente em pacientes com doença em estágio IB e II?

Bem, devo dizer que praticamente não existem dados disponíveis dizendo que a cirurgia imediata seguida de tratamento adjuvante é tão boa quanto — ou melhor do que — a abordagem neoadjuvante. Sendo franco, provavelmente nunca haverá um estudo que responda a essa questão. 

Quando analisamos os estudos nos quais os pesquisadores propuseram a administração do tratamento adjuvante, um terço ou mais dos pacientes nunca chegam a receber o tratamento. São situações totalmente incomparáveis. Os dados simplesmente não existem e acho improvável que eles venham a existir, devido à natureza tão diferente desses problemas.

Nos casos de pessoas que foram submetidas ao tratamento neoadjuvante, temos atualmente dois grupos: o de pacientes que apresentam uma resposta bem-definida — seja uma resposta patológica completa ou nenhuma resposta patológica —, e o de pacientes que não apresentam esse tipo de resposta.

Nessa segunda situação, o caminho a seguir é claro: o paciente precisa de um tratamento alternativo. Pessoalmente, eu recomendaria não administrar um componente do esquema neoadjuvante que não tenha tido sucesso, principalmente em indivíduos que tenham uma grande quantidade de doença residual na amostra obtida na ressecção do tumor.

Em pacientes sem resposta patológica ou com resposta patológica completa, surge a questão de administrar ou não o tratamento de forma perioperatória (geralmente um inibidor de ponto de controle imunitário), seja depois do procedimento ou não. Mais uma vez, nesses casos os dados não nos trazem respostas. 

Um estudo com o nivolumabe, sem o uso adjuvante do medicamento por mais um ano após a cirurgia, mostrou resultados ótimos e bastante comparáveis. A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos destacou claramente que os dados que respaldam o uso do inibidor de ponto de controle imunitário por mais um ano não foram confirmados. Além disso, o medicamento está associado a uma toxicidade considerável. Em cenários de tratamento adjuvante, os dados não são particularmente impressionantes.

Gostaria de ressaltar que é preciso considerar o tratamento pós-operatório com radioterapia se o paciente tiver um acometimento linfonodal positivo com classificação N2. Quando observamos as taxas de recidiva verificadas nos estudos de abordagens neoadjuvantes e adjuvantes, considerando que atualmente temos uma terapia sistêmica mais eficaz, as recidivas se dão no tórax. 

Dito isso, temos de pensar em melhorar o controle da doença na região torácica. Sendo sincero, a única modalidade que temos hoje em dia para fazer isso é a radioterapia, e ela é comprovadamente mais eficaz para a doença com componente N2. Na minha opinião, é extremamente importante que pacientes com doença em classificação N2 tenham um radio-oncologista na equipe responsável pelo planejamento terapêutico para verificar a possibilidade de radioterapia nesses casos.

Resumindo, acredito que, em pacientes que não têm mutação oncogênica, são operáveis e têm lesões ressecáveis, o tratamento neoadjuvante é o caminho a ser seguido. No entanto, é difícil dizer o que deve ser feito depois disso em pacientes com resposta patológica significativa. É possível argumentar contra o uso de qualquer tratamento adicional, embora existam esquemas aprovados pela FDA para administrar um segundo ciclo com os mesmos medicamentos.

Para pacientes que claramente apresentam progressão da doença, é preciso pensar em outras alternativas, tanto locais quanto sistêmicas.

Fonte: MedScape