Células CAR-T e além: avanços e desafios futuros

As células T com receptor de antígeno quimérico (células CAR-T) e os tratamentos com células T, há vários anos, são usados na abordagem de vários tipos de câncer. Em revisão publicada no periódico JAMA, uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Christian Hinrichs, médico do Rutgers Cancer Institute of New Brunswick, nos Estados Unidos, resume o conhecimento atual sobre imunoterapias celulares no tratamento do câncer.

As células CAR-T são células T geneticamente modificadas que expressam um receptor sintético projetado para reconhecer uma proteína de superfície encontrada em células tumorais. Linfócitos infiltrantes de tumor são células T naturais que são cultivadas ex vivo a partir de tecido tumoral ressecado. As células T receptoras de células T são células T geneticamente alteradas que expressam um receptor natural de células T direcionado a uma proteína celular.

O Dr. Christian é um dos desenvolvedores da terapia com linfócitos infiltrantes de tumor e do tratamento com células T receptoras de células T para cânceres associados ao papilomavírus humano.

Terapias com células CAR-T

Atualmente, seis terapias de células CAR-T foram aprovadas pela Comissão Europeia e pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Os produtos de células CAR-T que têm como alvo o linfócito B - CD19 são: axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, lisocabtagene maraleucel e tisagenlecleucel. Eles são usados para:

• Linfoma não-Hodgkin de células B

• Leucemia linfoblástica aguda de células B

• Leucemia linfocítica crônica

O tisagenlecleucel também é aprovado para uso em crianças e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda de células B.

As terapias com células CAR-T que têm como alvo o antígeno de maturação das células B — ciltacabtagene autoleucel e idecabtagene vicleucel — são indicadas para mieloma múltiplo.

Os desafios no tratamento de doenças hematológicas com células CAR-T abrangem efeitos colaterais agudos e de longo prazo, eficácia e duração limitadas do efeito, falta de tratamentos de resgate eficazes, longos tempos de espera e, muitas vezes, acesso restrito a esses tratamentos.

Efeitos colaterais

As células CAR-T anti-CD19 podem se expandir rapidamente no receptor, causando aumentos significativos em citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-6 ou o interferon-gama. Isso pode desencadear uma síndrome de liberação de citocina com febre, hipotensão e coagulopatias, que podem ser fatais. A síndrome pode ser tratada com o bloqueador do receptor de interleucina-6 tocilizumabe. No tratamento de segunda linha, podem ser usados corticosteroides em altas doses.

Como são capazes de passar pela barreira hematoencefálica, as células CAR-T podem causar síndromes neurológicas reversíveis, incluindo encefalopatia, disfagia, atenção reduzida, tremores e, em casos mais graves, defeitos motores focais, convulsões e edema cerebral. O conjunto dessas síndromes é chamado de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes. O tratamento de primeira linha é com corticosteroides. No entanto, é importante observar que corticosteroides em altas doses podem prejudicar a eficácia do tratamentoa com células CAR-T.

Os efeitos colaterais de longo prazo incluem mielossupressão prolongada com duração de mais de 28-30 dias e supressão imunológica, o que aumenta a suscetibilidade do paciente a infecções. As infecções bacterianas são mais comuns no primeiro mês após a infusão de células CAR-T anti-CD19. As infecções virais, particularmente do trato respiratório, podem ocorrer mais de um ano após o tratamento. As infecções por Candida são mais comuns no primeiro mês pós-tratamento, ao passo que Aspergillus e outras infecções fúngicas geralmente ocorrem nos primeiros 90 dias.

Neoplasias malignas mieloides secundárias, como leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas, são observadas em de 2%-10% dos pacientes no período de cinco anos após a infusão de células CAR-T. Os pacientes podem já estar em risco de neoplasias malignas secundárias devido aos efeitos mutagênicos da quimioterapia anterior.

O papel do tratamento com células CAR-T no desencadeamento de malignidades de células T está atualmente em pesquisa. A opinião predominante é a de que os benefícios da abordagem superam os riscos.

Eficácia

Muitos pacientes, mesmo aqueles com neoplasias malignas potencialmente curáveis — como linfoma de grandes células B e leucemia linfoblástica aguda de células B —, não alcançam remissão duradoura com tratamento de células CAR-T. Um mecanismo proposto para explicar isso é o escape de antígeno, no qual os pacientes não expressam mais o antígeno alvo, expressam-no menos fortemente ou expressam-no de forma modificada.

Outro mecanismo é a baixa qualidade das células T autólogas obtidas por leucoaférese, o que pode levar a células CAR-T de menor qualidade. Tratamentos anteriores podem afetar a qualidade das células T coletadas.

A eficácia dos tratamentos com células CAR-T em tumores sólidos é limitada, e os mecanismos subjacentes à essa falta de eficácia permanecem obscuros.

Tempos de espera e custos

O tempo de espera entre a leucoaférese das células do paciente e a infusão de células CAR-T, conhecido como tempo veia-a-veia, variou de aproximadamente 13 a 54 dias para produtos de células CAR-T aprovados pela FDA. Em ensaios clínicos e em terapias de células CAR-T aprovadas, 0% a 31% dos pacientes não receberam infusões de células CAR-T, seja devido a erros de produção ou, mais frequentemente, devido à progressão da doença com piora das condições clínicas durante a espera.

As terapias com células CAR-T são caras, com preços que variam de 200.000 a 250.000 euros, o que é uma barreira ao tratamento.

Terapia com linfócitos infiltrantes de tumor para tumores sólidos

Os linfócitos infiltrantes de tumor são usados principalmente para tumores sólidos. O lifileucel, que recebeu aprovação acelerada da FDA, pode ser usado para pacientes pré-tratados com melanoma irressecável ou metastático. Ele também foi designado como um “tratamento inovador” para câncer cervical, o que permite aprovação acelerada.

Terapia com células T receptoras de células T

O afamitresgen autoleucel teve sua aprovação acelerada pela FDA no início de agosto de 2024 para o tratamento de sarcomas de células sinoviais após quimioterapia. Ele tem como alvo o antígeno A4 associado ao melanoma — um antígeno da linha germinativa do câncer expresso por certos carcinomas — durante o desenvolvimento embrionário e em células germinativas, mas não por células saudáveis.

Outras terapias com células T receptoras de células T estão em estágios iniciais de desenvolvimento clínico.

Fonte: Medscape