Pesquisa Clínica

Registros

• Clinical Trials: NCT04657991

• Laboratório: Pfizer.

Resumo do Estudo

• Objetivo: Determinar o RP3D do encorafenibe e do binimetinibe quando administrados em combinação com pembrolizumabe.

• Público-alvo: Participantes com melanoma metastático positivo para mutação BRAF V600E/K ou melanoma localmente avançado irressecável

• Tipo de estudo: Intervencionista

• Fase do estudo: 3

• Desenho do estudo: Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3 para comparar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade de encorafenibe e binimetinibe mais pembrolizumabe (braço tripleto) versus placebo mais pembrolizumabe (braço controle) em participantes com melanoma localmente avançado não ressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600E/K. O estudo terá uma fase de SLI aberta para determinar a segurança (RP3D) da terapia combinada de encorafenibe e binimetinibe mais pembrolizumabe antes do início da parte da fase 3 randomizada do estudo. O estudo incluirá aproximadamente 624 participantes; aproximadamente 24 participantes no SLI e aproximadamente 600 participantes na fase 3.

Critérios de Elegibilidade

Critérios de inclusão:

Idade e Sexo:
- Participantes do sexo masculino ou feminino >18 anos no momento do consentimento esclarecido
Consulte o Anexo 4 para ver os critérios reprodutivos para participantes dos sexos masculino (Seção 10.4.1) e feminino (Seção 10.4.2)
Tipo de participante e características da doença:
- Participantes que estejam dispostos e forem capazes de cumprir todas as visitas programadas, o plano de tratamento, os exames laboratoriais, as considerações sobre o estilo de vida e outros procedimentos do estudo
- Melanoma cutâneo confirmado histologicamente (Estágio IIIB, IIIC ou IIID) ou metastático (Estágio IV), de acordo com a 8a edição do AJCC. Nota: A doença localmente avançada não deve ser passível de tratamento com intenção curativa
- Presença de pelo menos uma lesão mensurável, conforme detectado pelos métodos radiológicos e/ou fotográficos de acordo com o RECIST v1.1. Nota: As lesões tumorais localizadas em uma área previamente irradiada, ou em uma área submetida a outra terapia locorregional, não são consideradas mensuráveis, a menos que haja progressão documentada da lesão. Nota: Se forem usadas varreduras de valor basal de uma instituição que não o centro de pesquisa, o centro deverá obter cópias dos exames antes da inclusão do participante ou os exames deverão ser repetidos no centro de pesquisa e submetidos a revisão independente (apenas Fase 3). Nota: As lesões clínicas serão consideradas mensuráveis apenas quando forem superficiais e ?10 mm de diâmetro, conforme avaliado com o uso de paquímetros (por exemplo, nódulos cutâneos). No caso de lesões cutâneas, é sugerida a documentação por fotografia colorida, incluindo uma régua para estimar o tamanho da lesão. Quando as lesões puderem ser avaliadas tanto por exame clínico quanto por imagem, a avaliação por imagem deve ser realizada e submetida a revisão independente (apenas Fase 3)
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1
- Evidência documentada de uma mutação BRAF V600E ou V600K no tecido tumoral de melanoma, conforme determinado previamente pelo ensaio do laboratório local baseado em PCR ou NGS (por exemplo, teste aprovado pela FDA dos EUA, marcado com CE [conformidade europeia] no diagnóstico in vitro em países da UE, ou equivalente), obtido durante o curso de um tratamento clínico normal, em um laboratório certificado pela CLIA ou de forma similar. Nota: Durante a Fase 3, se a qualquer momento a confirmação da mutação BRAF V600E/K não puder ser determinada em amostras de tecido fornecidas ao laboratório central em um total de 6% do número planejado de participantes randomizados ou há discordância entre o resultado do laboratório local e o resultado do laboratório central em um total de 3%. Do número planejado de participantes randomizados, todos os participantes subsequentes precisarão ter status de mutação BRAF V600E/K determinado pelo laboratório central antes da randomização (ou seja, o teste local BRAF não será mais aceito para determinar a elegibilidade dos participantes). Isso será comunicado aos locais de investigação por meio de uma carta administrativa
- Submissão de tecido tumoral adequado (arquivo ou recém-obtido; bloco ou lâmina; consulte a Seção 8.7.2) ao(s) laboratório(s) central(is) do patrocinador durante o período de triagem e antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Nota: Sempre que possível, a amostra de arquivo deve ser do mesmo bloco tumoral usado para o teste de mutação local BRAF V600E/K. Nota: Uma biópsia de tecido tumoral recém-obtida deve ser fornecida antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3) para participantes incapazes de fornecer tecido tumoral de arquivo adequado. Se uma biópsia recentemente obtida for adquirida, a biópsia deve ser retirada de uma lesão não direcionada, quando possível. Nota: É necessária a confirmação da mutação BRAF V600E/K do laboratório central (consulte a Seção 8.7.2. Se os resultados do laboratório central forem indeterminados ou indicarem tecido insuficiente, amostras adicionais deverão ser submetidas (consulte a Seção 8.7.2)
- Participantes com SLI: Não receberam mais de uma terapia sistêmica anterior para melanoma metastático ou localmente avançado. Nota: A terapia neoadjuvante anterior para doença em estágio inicial não conta como terapia sistêmica anterior. Nota: Os participantes que receberam terapia adjuvante e tiveram evidência de recorrência da doença ?6 meses após a última dose do tratamento adjuvante serão considerados como tendo recebido terapia prévia de primeira linha. Participantes da Fase 3: Não receberam terapia sistêmica prévia de primeira linha para melanoma localmente avançado metastático ou irressecável. Nota: Participantes com ressecção cirúrgica completa da doença localmente avançada ou metastática (por exemplo, tratamento definitivo de todos os locais de metástase), que recebem até 12 meses de terapia adjuvante sistêmica, são elegíveis para o estudo, desde que não haja evidência de recorrência da doença ?6 meses após a última dose de tratamento adjuvante. Nota: Participantes que receberam qualquer terapia neoadjuvante para doença em estágio inicial são elegíveis para o estudo. Nota: Terapia adjuvante prévia com agentes BRAFi e/ou MEKi ou anti-PD-1 ou CTLA-4 é permitida. Nota: Os participantes que recebem tratamento adjuvante por até 12 meses e têm evidência de recorrência da doença durante o tratamento ou ?6 meses após a última dose do tratamento seriam considerados como recebendo terapia de primeira linha e, portanto, não são elegíveis para participação no estudo
- Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:
a. CAN ? 1,5 × 109/L
b. Plaquetas ? 100 × 109/L
c. Hemoglobina ?9 g/dL (sem infusões de sangue)
- Função renal e hepática adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:
a. Tbili ?1,5 × LSN; Nota: Participantes com Síndrome de Gilbert são permitidos se Tbili <3,0 mg/dL e bilirrubina direta (conjugada) for ?1,5 × LSN
b. ALT e/ou AST ?2,5 × LSN, ou ?5 × LSN na presença de metástases hepáticas
c. Função renal adequada definida por uma clearance estimada de creatinina ?50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault ou pela coleta de urina de 24 horas, ou de acordo com o método padrão local

Critérios de exclusão:

Quadro clínico:
- Outras condições médicas ou psiquiátricas, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou ativa ou resultados laboratoriais anormais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou, na opinião do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo
- Melanoma da mucosa ou ocular
- Diagnóstico de imunodeficiência ou de uma doença autoimune ativa que requereu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores). Nota: Participantes com diabetes tipo I, asma controlada, doença de Graves, doença de Hashimoto ou doença de hipotiroide ou hipertiroide são exceções e podem participar. Nota: Terapias de substituição e sintomáticas (p. ex., terapia de reposição com levotropina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são consideradas uma forma de agentes imunossupressores e são permitidas
- Alergias a múltiplos medicamentos ou graves e clinicamente significativas, intolerância a corticosteroides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não se limitando a, eritema multiforme maior, dermatose linear por IgA, necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa)
- Incapaz de engolir, reter e absorver medicamentos orais
- Comprometimento da função ou da doença GI que possa alterar significativamente a absorção da intervenção oral do estudo (por exemplo, náusea, vômito ou diarreia não controlada, síndrome de má absorção, incluindo síndrome de má absorção secundária à cirurgia GI anterior)
- Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:
a. Histórico de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização da artéria coronária, angioplastia coronária ou implante de stent) ?6 meses antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3)
b. Insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento (Grau ?2 da New York Heart Association)
c. FEVE <50%, conforme determinado por varredura com ECO ou MUGA
d. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica persistente ?150 mmHg ou pressão arterial diastólica ?100 mmHg, apesar da terapia
e. Histórico ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada)
f. Intervalo QTcF médio em triplicata ?480 ms na triagem ou um histórico de síndrome de QT prolongado
- Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ?12 semanas antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, trombose venosa profunda (ou seja, maciça ou submaciça) ou embolia pulmonar. Nota: Participantes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultem em instabilidade hemodinâmica são exceções e podem participar desde que estejam estáveis, assintomáticos e em uso de anticoagulantes estáveis por pelo menos 2 semanas. Nota: Participantes com eventos tromboembólicos relacionados a cateter permanente (incluindo linhas de PICC) ou outros procedimentos são exceções e podem participar
- Histórico ou evidência atual de OVR ou fatores de risco atuais para OVR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, histórico de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade
- Transtorno neuromuscular concomitante associado ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, leucemia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
- Pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial atual ou histórico de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que exija esteroides, ou histórico de pneumonite por radiação
- Evidência de infecção por HBV ou HCV. Nota: Participantes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV liberada são exceções e podem participar. Nota: Participantes sem histórico prévio de infecção por HBV que tenham sido vacinados contra HBV e que tenham um anticorpo positivo contra o antígeno de superfície do HBV como única evidência de exposição prévia, são exceções e podem participar
- Histórico conhecido de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida. O teste para HIV deve ser realizado em locais onde for localmente obrigatório
- Qualquer infecção ativa que exija tratamento terapêutico sistêmico dentro de duas semanas antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Nota: Participantes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário) são exceções e podem participar. Nota: Para COVID-19/SARS-CoV-2, o teste de SARS-CoV-2 não é obrigatório para entrada no estudo e o teste deve seguir os padrões de prática clínica local. Qualquer participante com um resultado de teste positivo para infecção por SARS-CoV-2, com infecção assintomática ou suspeita de ter SARS-CoV-2 é excluído
- Participantes com metástases cerebrais sintomáticas anteriores ou atuais, doença leptomeníngea ou outras metástases ativas do SNC. Nota: Participantes com metástases cerebrais assintomáticas tratadas anteriormente (por exemplo, radiocirurgia estereotática) são exceções e podem participar desde que tenham ?3 lesões cerebrais no momento da triagem e que todas as lesões estejam estáveis (por exemplo, assintomático/sem sintomas neurológicos) por ?28 dias antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3), e não está recebendo tratamento com terapia com corticosteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo. Participantes com metástases cerebrais não tratadas podem participar desde que tenham ?3 lesões cerebrais no momento da triagem e que todas as lesões sejam <5 mm e assintomáticas
- Outra malignidade simultânea ou anterior dentro de 2 anos do início do estudo, exceto câncer de pele de células escamosas ou basal tratado curativamente, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma no local do colo do útero, doença de Bowen e câncer de próstata Gleason ?6. Participantes com histórico de outros cânceres tratados curativamente devem ser revisados com o patrocinador ou seu designado antes de entrarem no estudo
Terapia prévia/concomitante:
- Participantes que receberam anteriormente e subsequentemente descontinuaram o encorafenibe e/ou o binimetinibe e/ou anti-PD-1/-L1 devido a toxicidade grave
- Apenas para participantes no SLI: Receberam anteriormente terapia BRAFi/MEKi
- Apenas para participantes com SLI: Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos por serem inibidores moderados ou fortes de CYP3A4 durante a triagem e durante o período de avaliação de DLT (consulte a Seção 6.5)
- O participante não se recuperou para Grau ?1 devido a efeitos tóxicos de terapia prévia e/ou complicações de intervenção cirúrgica prévia antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Nota: Condições crônicas estáveis (Grau ?2) que não se espera que se resolvam (por exemplo, neuropatia, mialgia, alopecia e endocrinopatias relacionadas à terapia anterior) são exceções
- Recebimento de medicamentos ou tratamentos dentro dos seguintes intervalos antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3):
a. Radioterapia ?4 semanas (28 dias) antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3), exceto radiação paliativa para dor a lesões não direcionadas
b. Tratamento locorregional anterior (por exemplo, radiocirurgia estereotática, radioterapia cerebral, tratamento sistêmico local) ?6 semanas antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3)
c. Cirurgia maior (por exemplo, procedimento em paciente hospitalizado com anestesia regional ou geral) ?6 semanas antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3)
d. Terapia adjuvante sistêmica prévia ?6 meses antes da randomização (Fase 3)
e. Recebimento de tratamentos imunoestimulantes ou supressores (incluindo corticosteroides sistêmicos) ?14 dias antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Nota: É permitido o uso de esteroides tópicos ou inalação para procedimentos radiográficos, ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides (ou seja, doses <10 mg/dia de prednisona ou equivalente). Nota: O uso de corticosteroides crônicos (ou seja, doses >10 mg/dia de prednisona ou equivalentes) não é permitido
f. Recebimento de uma vacina viva ?30 dias antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Nota: Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a, sarampo, caxumba, rubéola, catapora/herpes-zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin e tipoide (oral). As vacinas contra a gripe sazonais para injeção são geralmente permitidas; no entanto, as vacinas contra a gripe intranasal são vivas atenuadas e não são permitidas
g. Uso de um medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos) ?1 semana antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3)