Pesquisadores contestam descobertas importantes de micróbios cancerígenos

Nos últimos anos, uma enxurrada de estudos descobriu que os tumores abrigam uma extraordinária variedade de bactérias, fungos e vírus. Essas descobertas surpreendentes levaram muitos cientistas a repensar a natureza do câncer.

As possibilidades médicas eram estimulantes: se os tumores libertassem seus micróbios característicos na corrente sanguínea, estes poderiam servir como um marcador precoce da doença? Ou os antibióticos poderiam até mesmo reduzir os tumores?

Em 2019, uma startup investigou essas descobertas para desenvolver testes de câncer baseados em micróbios. Neste ano, os reguladores concordaram em priorizar um próximo teste da empresa devido à sua promessa de salvar vidas.

Mas agora várias equipes de pesquisa lançaram dúvidas sobre três dos estudos mais proeminentes na área, relatando que não foram capazes de reproduzir os resultados. Os supostos micróbios tumorais, disseram os críticos, eram provavelmente miragens ou resultado de contaminação.

"Eles simplesmente encontraram coisas que não estavam lá", disse Steven Salzberg, especialista em análise de sequências de DNA da Universidade Johns Hopkins, que publicou uma das críticas recentes.

Os biólogos sabem há décadas que pelo menos alguns micróbios desempenham um papel no câncer. O exemplo mais marcante é um vírus conhecido como HPV, que causa câncer cervical ao infectar células. E certas cepas de bactérias causam outros tipos de câncer em órgãos como intestino e estômago.

Durante décadas, essas ligações vieram à tona lentamente, porque os cientistas não dispunham de grande parte da tecnologia disponível hoje. A busca acelerou drasticamente quando os pesquisadores aprenderam a extrair fragmentos de DNA de tumores. Então eles usaram computadores para descobrir se o material genético vinha de células humanas ou de outras espécies.

Em 2019, uma equipe de cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Nova York usou essas técnicas em um estudo sobre câncer de pâncreas publicado na revista Nature. Em muitos tumores, encontraram fragmentos de DNA de algumas espécies diferentes de fungos. Outras pesquisas os levaram a concluir que os fungos estavam impulsionando o crescimento dos tumores.

Esses resultados surpreendentes atraíram a atenção do doutor Peter Allen, cirurgião da Escola de Medicina da Universidade Duke, que começou a procurar micróbios em tumores pancreáticos de seus pacientes.

Depois de pesquisar 140 tumores, Allen e seus colegas não conseguiram encontrar uma quantidade significativa de DNA de nenhum micróbio, incluindo fungos. "Não encontramos nenhuma assinatura verdadeira", disse ele.

Eles examinaram então minuciosamente o estudo original, cujos dados genéticos haviam sido incluídos num banco de dados público. A equipe de Allen também não conseguiu encontrar uma quantidade notável de DNA fúngico nesses dados. Eles publicaram suas descobertas na Nature em 2 de agosto.

Os pesquisadores da NYU defenderam seu trabalho. "Meu grupo ainda confirma o que descobrimos", disse Deepak Saxena, um dos autores do estudo original. Ele apontou outros dados alinhados com seus resultados.

Em agosto, por exemplo, pesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio relataram a descoberta de fungos em tumores pancreáticos de 78 de 180 pacientes. E os pacientes com tumores contendo fungos corriam maior risco de morrer nos três anos após a cirurgia, concluiu o estudo.

Outros pesquisadores estão questionando um relatório de 2020 da revista Science elaborado por uma equipe do Instituto Weizmann de Ciência, em Israel. Examinando 1.500 tumores de sete tipos de câncer, o estudo descobriu que cada tipo de tumor tinha um conjunto diferente de bactérias, com o câncer de mama abrigando uma variedade particularmente rica.

Mas Jacques Neefjes, microbiologista da Universidade de Leiden, na Holanda, e seus colegas não conseguiram detectar bactérias dentro das células cancerígenas utilizando alguns dos métodos da equipe de Weizmann na sua própria coleção de 129 amostras de câncer de mama. "Não encontramos um único caso", disse ele.

Em janeiro, o grupo de Neefjes publicou um resumo de suas descobertas, que a Science anexou ao artigo israelense. Eles argumentaram que as bactérias encontradas pela equipe de Weizmann eram subprodutos de infecções e não são, de fato, uma parte normal dos tumores de câncer de mama.

Ravid Straussman, líder da pesquisa de Weizmann, disse que seu grupo realizou mais estudos e que "os resultados confirmam claramente a presença de bactérias nas células cancerígenas". Ele também disse que era impossível avaliar as afirmações da equipe de Neefjes porque eles forneceram poucos detalhes sobre seu experimento.

Num terceiro estudo, publicado na Nature em 2020, pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego analisaram uma base de dados governamental de DNA tumoral, chamada Atlas do Genoma do Câncer, e treinaram um computador para identificar sequências de DNA microbiano de 18 mil tumores. O computador aprendeu a reconhecer 33 tipos diferentes de câncer com base em suas combinações distintas de micróbios.

"Parecia uma prova de conceito incrível", disse Abraham Gihawi, pesquisador de pós-doutorado na Universidade de East Anglia, no Reino Unido.

Mas Gihawi e seus colegas mudaram de ideia quando observaram de perto os micróbios que supostamente favorecem certos tipos de câncer. Eles pareciam totalmente deslocados. Os tumores da glândula adrenal pareciam hospedar um vírus que antes só era conhecido por infectar camarões no Golfo do México. Bactérias conhecidas por crescerem apenas em algas marinhas pareciam preferir o câncer de bexiga.

"Este é um sinal claro de que algo está errado", escreveram Gihawi e seus colegas em uma carta publicada em 9 de agosto na revista Microbial Genomics. Eles consideraram "absurdas" as bactérias das algas marinhas e outras espécies deslocadas.

Num estudo subsequente com Salzberg, os pesquisadores reanalisaram os dados por si próprios. "Mostramos que a revista está errada", disse Salzberg. A segunda análise foi aceita pela revista mBio, disse ele.

Salzberg e seus colegas apontaram várias razões possíveis para os resultados aparentemente inexplicáveis. Para identificar DNA microbiano de tumores, por exemplo, primeiro é necessário remover o maior número possível de sequências humanas. Os críticos dizem que a equipe de San Diego deixou algumas sequências para trás.

Os críticos também argumentam que podem surgir erros quando os cientistas comparam sequências tumorais com DNA microbiano para procurar correspondências, porque alguns desses dados estão contaminados com DNA humano. É assim que o DNA de uma célula cancerígena humana pode parecer semelhante ao DNA de um micróbio de algas marinhas.

A equipe de San Diego, liderada por Rob Knight, respondeu longamente a essas críticas. Knight disse que ele e seus colegas usaram os melhores recursos que puderam para seu artigo de 2020 e melhoraram seus métodos para um artigo publicado no ano passado na revista Cell com o grupo de Straussman.

Nesse estudo, eles usaram novas técnicas para remover mais DNA humano de suas análises. Para prever diferentes tipos de câncer, eles consideraram apenas bactérias com DNA que passaram por uma inspeção muito rigorosa. "Você ainda obtém assinaturas específicas do tipo de tumor", disse Knight.

Em 2019, Knight foi cofundador de uma empresa chamada Micronoma para desenvolver testes de câncer com base em suas descobertas microbianas. (Straussman faz parte do seu conselho consultivo científico.) Até agora, a empresa arrecadou US$ 17,5 milhões de investidores privados.

Em janeiro, a Micronoma recebeu a designação de "Dispositivo Inovador" da Food and Drug Administration para um teste de câncer de pulmão, o que irá acelerar seu desenvolvimento para um ensaio clínico. Sandrine Miller-Montgomery, CEO da Micronoma, disse que o teste começaria em 2024.

"Essas críticas não levaram a nenhuma mudança nos planos da nossa empresa", disse Miller-Montgomery.

O doutor Sven Borchmann, médico-cientista da Universidade de Colônia, na Alemanha, questionou se a equipe de San Diego estava tentando transformar suas descobertas num teste médico rápido demais, em vez de fazer mais experiências para descobrir o que os resultados realmente significavam. "Acho que eles se concentraram muito rapidamente na aplicação, em vez da compreensão", disse ele.

Ainda assim, Borchmann suspeitava que a equipe de Knight realmente encontrou uma série de espécies que resistiriam a um exame minucioso, apesar da contestação recente. "Isso não arruína toda a tese", disse ele.

Fonte: Folha de S. Paulo