Grupo da USP mapeia variantes genéticas associadas ao câncer de pâncreas em pacientes brasileiros

O câncer de pâncreas entrou recentemente no rol das estatísticas divulgadas periodicamente pelo Instituto Nacional de Câncer (Inca). Embora não esteja entre os tipos de câncer que ocorrem com mais frequência no Brasil, a alta letalidade faz dele uma das principais causas de morte pela doença no país e o diagnóstico tardio é um dos fatores que concorrem para essa situação.

“O que chama a atenção é a ausência de dados sobre a doença, não apenas no Brasil, mas na América Latina toda. Não há estudos sobre câncer de pâncreas com a população brasileira porque sua incidência é baixa em nosso país, se comparada a outros tumores, como de mama ou de pulmão. Entretanto, é o tipo com maior índice de fatalidade e mata muito rapidamente”, lamenta Lívia Munhoz Rodrigues, doutora em oncologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP).

Junto com uma equipe que reúne integrantes do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), do Departamento de Medicina Legal, Bioética, Medicina do Trabalho e Medicina Física e Reabilitação da FM-USP e do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (Idor), Rodrigues realizou um estudo pioneiro com 192 portadores de adenocarcinoma pancreático – o tipo mais comum de tumor no pâncreas – atendidos no Icesp pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Os cientistas buscaram alterações em 113 genes de câncer (os chamados oncogenes, que podem causar a doença quando sofrem mutações ou são ativados de forma anormal) por meio do sequenciamento de DNA genômico. São variações (ou PGVs, sigla em inglês para variantes germinativas patogênicas) que as pessoas podem herdar dos seus ascendentes.

Descobriram que 6,25% da amostragem (12 pacientes) era portadora de PGVs em genes já reconhecidos como sendo de predisposição ao câncer de pâncreas, enquanto 13% (25 pacientes) eram portadores de PGVs em genes com associação limitada ou não previamente associados à doença.

“Não fizemos uma pré-seleção da amostragem por histórico familiar da doença, e esse é um dos diferenciais do nosso estudo. Além disso, foram incluídos pacientes nascidos em quase todas as regiões do país, exceto a Norte. Foram 123 pacientes nascidos no Sudeste; 55 no Nordeste; sete no Sul, quatro no Centro-Oeste e três estrangeiros.” A amostragem incluiu pacientes atendidos de 2018 a 2022.

O trabalho foi publicado recentemente na revista Scientific Reports e teve o apoio da FAPESP por meio de dois projetos (18/04847-1 e 18/04712-9).

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“O mais interessante do nosso trabalho ter sido feito no Brasil foi avaliar uma população nunca antes estudada e encontrar alterações em genes ainda pouco associados ao câncer de pâncreas. Talvez estejam relacionados à doença, mas não podemos dizer com certeza, ainda. São necessários mais estudos”, adianta Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira, professora do Departamento de Radiologia e Oncologia da FM-USP.

Ela revela que, entre esses genes pouco associados à doença, há dois muito interessantes, que fazem a proteção do telômero, a extremidade dos cromossomos. “São dois genes que podem estar associados ao melanoma, não achamos nada ainda relativo ao câncer de pâncreas. Temos de ir mais a fundo.”

De acordo com a pesquisadora, o trabalho recentemente publicado é bastante importante. “Estamos numa era de sequenciamento e de descobrir causas do câncer. Uma delas é hereditária. São alterações que a gente herda e que aumentam a predisposição ao câncer. Temos vários estudos na população europeia, americana, asiática e só agora fizemos um trabalho com uma população grande e miscigenada como a nossa.”

Estudos com populações americanas e europeias mostram algumas diferenças étnicas, incluindo maior prevalência de PGVs nos genes BRCA1 e BRCA2 em pacientes judeus Ashkenazi. No Brasil, não há dados sobre PGVs associados ao câncer de pâncreas, mas há exemplos PGVs associados ao câncer de mama. Por isso, dizem as cientistas, é tão importante conhecer nossa população.

“Como pelo menos 20% dos estudos feitos sobre câncer de pâncreas nas populações caucasianas envolvem pacientes pré-selecionados por história familiar, aumenta ainda mais a probabilidade de os cientistas encontrarem variações nesses genes com maior penetrância. Nós não selecionamos por histórico familiar e também por isso temos menos pacientes com variantes patogênicas nos genes BRCA 1 e BRCA2. Além disso, temos cinco pacientes nos quais observamos variantes em uma determinada família de genes – a família FANC. Isso não é muito comum, é algo relevante que temos a mostrar, mas ainda temos muito a compreender sobre seu papel no câncer de pâncreas”, comenta Rodrigues.

Segundo as cientistas, os genes dessa família produzem proteínas que fazem o reparo do DNA. “A maioria dos genes nos quais encontramos alterações codifica proteínas de reparo do DNA, uma função muito importante”, explica Folgueira.

Diagnóstico precoce

O grupo foi além e fez também o sequenciamento do exoma tumoral (exame que avalia o perfil genético de um tumor) de seis pacientes para procurar alterações que pudessem refletir a função daqueles genes. “Fizemos tanto o sequenciamento das células do sangue, para ver as alterações que foram herdadas, quanto os testes no tumor para investigar as alterações que já estão acontecendo e que são responsáveis pelo fato de ele ser maligno. Pelas alterações do tumor, não foi possível confirmar que as alterações detectadas no sangue eram responsáveis pela doença. Focamos mais na funcionalidade”, diz a professora.

A cientista se mostra preocupada com a letalidade desse tipo de tumor. “A maioria dos pacientes morre. Por isso, temos de detectar o tumor precocemente. E a descoberta dessas alterações pode auxiliar o tratamento. Já há medicamentos efetivos para alterações nos genes BRCA1 e BRCA2, por exemplo”, completa.

Segundo ela, de acordo com diretrizes americanas (NCCN), só o fato de uma pessoa ter câncer de pâncreas já é suficiente para encaminhá-la para um aconselhamento genético e um teste genético. No Brasil, somente a saúde complementar oferece esses testes, não disponíveis no SUS. “Os exames incluem ressonância magnética ou ultrassonografia transendoscópica [uma endoscopia com um ultrassom na ponta do endoscópio]. É algo mais caro que uma mamografia, por exemplo. Assim, em nossa opinião, faltam estudos de custo-efetividade. Ou seja: saber se o custo do teste para detecção precoce de câncer de pâncreas, que é elevado, é compensatório, no sentido de ser efetivo para o diagnóstico e tratamento da doença em pessoas de alto risco. Esse é um dos nossos próximos passos”, revela Folgueira.

Rodrigues alerta para o fato de que, dos 192 pacientes estudados, apenas 37 apresentaram variantes patogênicas em alguns dos 113 genes investigados. “E os outros? Bem, eles não apresentaram variantes nos genes que nós investigamos, mas metade deles era tabagista e 60% tinha sobrepeso ou obesidade. Então, é preciso valorizar a busca por um estilo de vida mais saudável, é preciso que as pessoas entendam que devem abandonar o tabaco e maneirar o consumo de álcool. Esses fatores podem impactar as estatísticas do câncer de pâncreas.”

Fonte: Agência FAPESP