Como as células cancerígenas viajam pelo corpo humano

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Em 2014, uma mulher com câncer avançado impulsionou a vida científica da Dra. Adrienne Boire para uma direção totalmente nova. O câncer, que havia começado na mama, havia se infiltrado no liquor da paciente, deixando a mulher de meia-idade, mãe de dois filhos, incapaz de andar. “Quando isso aconteceu?”, perguntou ela no leito do hospital. “Por que as células estão crescendo ali?”.

Por que, de fato? Por que as células cancerígenas migrariam para o liquor, para longe de onde haviam se originado, e como elas conseguiram prosperar em um líquido tão incrivelmente pobre em nutrientes?

Dra. Adrienne, médica cientista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nos Estados Unidos, decidiu que essas perguntas mereciam respostas.

As respostas são urgentes porque o mesmo que aconteceu com a paciente da Dra. Adrienne está acontecendo com um número cada vez maior de pacientes com câncer. À medida que a capacidade de tratar tumores iniciais, ou primários, melhorou, as pessoas sobrevivem aos primeiros estágios do câncer, mas retornam anos ou décadas depois, quando o câncer de alguma forma se instalou em um novo tecido, como cérebro, pulmão ou osso.

Este é o câncer metastático, e é o grande assassino — embora números precisos sejam escassos, mais da metade, ou talvez a grande maioria, das mortes por câncer foram atribuídas a metástases. Para oferecer às pessoas mais opções e esperança, será necessário entender como esses tumores migram e recolonizam com sucesso.

A prevalência de metástase é uma contradição dada a árdua jornada que as células cancerígenas devem percorrer para alcançá-la. Uma célula que surge, digamos, na mama, está bem adaptada para viver ali: para consumir os ácidos graxos disponíveis, para resistir a ameaças locais e para crescer ali em um tumor sólido.

Se conseguir escapar para a corrente sanguínea, ela se encontrará voando a até 40 cm/s, com tensões de cisalhamento suficientes para destruí-la. Se sobreviver a essa odisseia e pousar em um novo tecido — digamos, o cérebro ou o líquido cefalorraquidiano — o ambiente é totalmente diferente mais uma vez.

Os alimentos aos quais a célula está acostumada podem estar ausentes; células imunológicas ou outras novas moléculas ambientais podem atacar. Para uma célula sobreviver a essa jornada e, em seguida, se adaptar a um novo ambiente, é realmente uma tarefa hercúlea.

“Não é fácil nem trivial”, disse Ana Gomes, bióloga oncologista do Moffitt Cancer Center, nos EUA. “Vai simplesmente contra tudo o que existe na natureza dessas células.”

Não é de se admirar que, embora os tumores eliminem células regularmente, a maioria dos tumores que escapam pereça ou definhe sem se estabelecerem com sucesso como metástases. “Pessoalmente, acho que a metástase é um acidente”, disse o Dr. Matthew Vander Heiden, médico-cientista e diretor do MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research. “É realmente muito ineficiente.”

As poucas células que conseguem realizar esse feito épico são resilientes e flexíveis na forma como se alimentam e processam as moléculas ao seu redor. Elas podem ajustar sua bioquímica para escapar de perigos locais ou para obter o combustível necessário em ambientes escassos.

Algumas até enviam sinais com antecedência para modificar o órgão onde se estabelecerão, criando um ninho confortável com um suprimento de alimento pronto para quando chegarem. “Alterações metabólicas ajudam essas células a enfrentar todo esse desafio”, disse Patricia Altea-Manzano, pesquisadora biomédica do Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa, na Espanha.

Tais achados sugerem maneiras pelas quais as células em metástase, por serem tão diferentes do tumor original, podem ser vulneráveis a novos tipos de tratamento. Um dia, os médicos talvez não precisem esperar a metástase se instalar para bloquear ou retardar a disseminação do câncer: “Essa é uma oportunidade muito grande”, opinou Ana.

Adaptações inéditas

Metabolicamente, não há lugar como o lar: os tumores tendem a se desenvolver melhor nos tecidos onde crescem inicialmente, constatou o grupo do Dr. Matthew. E quando se movem, esses tumores primários têm locais-alvo preferenciais — os tumores de próstata tendem a originar metástases ósseas, por exemplo.

Algumas células, no entanto, irão parar em um lugar ao qual é muito improvável que se adaptem: certos locais, como o baço e os músculos esqueléticos, parecem resistir à metástase, e há muitas razões possíveis.

As células musculares, por exemplo, usam toneladas de energia, fazendo com que suas mitocôndrias liberem muito de um subproduto do processamento de energia: espécies reativas de oxigênio, como o peróxido de hidrogênio.

Essas moléculas vigorosamente oxidantes são tóxicas, mas as células musculares locais podem lidar com elas. No entanto, embora muitas células tumorais cheguem ao músculo esquelético através do sangue que o alimenta copiosamente, elas raramente se estabelecem lá, bloqueadas, suspeitam os pesquisadores, por essas moléculas reativas de oxigênio.

Mas a adaptação a outros ambientes novos é possível, como o Dr. Matthew constatou quando seu grupo implantou células de câncer de mama humano na gordura mamária ou no cérebro de camundongos. Embora o cérebro não possua os tipos de blocos de construção de gordura — ácidos graxos — que as células do câncer de mama estão acostumadas a consumir, quando as células foram introduzidas no cérebro, elas se ajustaram para fabricar seus próprios ácidos graxos.

Os cientistas então trataram os camundongos com um medicamento que bloqueia a síntese de ácidos graxos; as células cancerígenas no tecido cerebral cresceram à metade da velocidade (as células mamárias na gordura mamária continuaram a crescer sem problemas). O Dr. Matthew prestou consultoria para empresas que estão nos estágios iniciais da exploração dessa abordagem como tratamento.

Às vezes, os tumores podem até mesmo preparar um local estranho para sua chegada, em um processo que alguns pesquisadores chamam de “educação do nicho metastático”. Os tumores liberam não apenas células, mas também hormônios, DNA e pequenas bolhas de gordura chamadas vesículas no sangue e na linfa. Essas bolhas podem conter mensagens químicas e, quando esses ou outros sinais chegam a órgãos distantes, podem remodelar os tecidos de acordo com as especificações das células tumorais. Essa “educação” ajuda a preparar as células metastatizantes para prosperarem em um novo local, explicou Ana.

Até mesmo microrganismos podem entrar em ação: no caso do câncer colorretal, bactérias do intestino ensinam o fígado a receber células cancerígenas metastáticas. As bactérias intestinais colonizam o tumor intestinal e, em seguida, rompem a barreira multicamadas que normalmente mantém o conteúdo intestinal longe do resto do corpo. Então, elas podem entrar no fígado, onde induzem inflamação no órgão. Isso cria um ambiente pró-tumor, permitindo que as células cancerígenas que chegam posteriormente se instalem.

A conexão dos ácidos graxos

Patricia estudou esse processo de priming durante seu pós-doutorado com a bióloga oncologista Sarah-Maria Fendt no VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, na Bélgica. Nesse caso, os pulmões estavam sendo preparados por tumores que residiam em outras partes do corpo. E, assim como o Dr. Matthew observou na metástase cerebral do câncer de mama, o acesso aos ácidos graxos foi um fator-chave — especificamente, o ácido graxo palmitato, cujas funções incluem servir como fonte de energia e como componente das membranas celulares.

Os pulmões já estão inundados por um material rico em gordura chamado surfactante, que reveste seu interior e impede o colapso do tecido. Quando os pesquisadores alimentaram camundongos com uma dieta rica em gordura, os níveis de palmitato e outros ácidos graxos nos pulmões aumentaram. E quando os pesquisadores injetaram células de câncer mamário de camundongo no sangue desses animais, a dieta rica em gordura resultou em mais que o dobro de metástases pulmonares.

Para verificar se as células tumorais estavam secretando algo que preparava os pulmões para hospedá-las, Patricia e colaboradores cultivaram pedaços de tumor mamário de camundongo em uma placa de cultura e, em seguida, coletaram o líquido contendo todas as secreções celulares.

Quando injetaram essa sopa sem células em camundongos, ela aumentou os níveis de palmitato nos pulmões. Ao injetar também células cancerosas, novamente havia aumento no nível de metástases pulmonares por essas células.

Um ingrediente produzido pelas células cancerosas cultivadas naquela placa de laboratório estava enviando uma mensagem aos pulmões: produzam mais palmitato. (Os cientistas ainda não sabem ao certo qual é a substância sinalizadora.)

O resultado é que, se uma célula de câncer de mama chega aos pulmões, ela encontra um banquete gorduroso e pronto para devorar. Para aproveitar ao máximo o novo cardápio, no entanto, uma célula de câncer de mama recém-chegada terá que alterar sua química celular. Ela faz isso alterando suas mitocôndrias para que possam absorver mais palmitato.

Em experimentos com camundongos, o bloqueio dessa mudança interferiu na metástase, independentemente da quantidade de palmitato presente. Poderia fazer o mesmo em pacientes humanos, especulou Patricia, que, com Sarah-Maria e outros, foi coautora de uma discussão sobre alterações metabólicas que podem promover ou impedir a metástase publicada na Annual Review of Cancer Biology de 2024.

Conhecendo o inimigo

Além de locais ricos em gordura, como os pulmões, os tumores podem se adaptar a locais surpreendentemente desafiadores, como o deserto árido que é o liquor, que envolve o cérebro e a medula espinhal.

A maioria dos locais do corpo onde os tumores se originam é repleta de nutrientes: gorduras, aminoácidos, oxigênio, metais — todos os alimentos de que uma célula em rápido crescimento precisa. Por outro lado, “o cérebro é uma espécie de princesa metabólica”, disse a Dra. Adrienne. “Ele prefere apenas glicose, por favor.”

Não só há muito pouco para se alimentar, quanto as células cancerígenas se verão cercadas por células de suporte do sistema nervoso e células imunológicas residentes, as quais liberam agentes antitumorais.

O trabalho da Dra. Adrienne concentra-se no líquido cefalorraquidiano. Trata-se de um líquido transparente, desprovido de muitos nutrientes e, no entanto, a metástase para o liquor ocorre em cerca de 5% a 10% dos pacientes com tumores sólidos, e geralmente mata em poucos meses. Para ela, isso torna esse câncer “um adversário à altura... É totalmente maligno”.

Para entender como uma célula tão maligna sobrevive, a Dra. Adrienne e colaboradores estudaram células metastáticas de cinco pacientes nos quais tumores de mama ou de pulmão haviam se disseminado para o liquor. Todas essas células tinham ativado um sistema bioquímico que absorve ferro, um metal necessário para a produção de energia e de outros componentes celulares. Como parte do sistema, as células secretavam uma proteína chamada lipocalina-2, que coleta o ferro escasso do ambiente; elas também produziam uma proteína chamada transportador de lipocalina-2-ferro, que transporta o complexo ferro-lipocalina-2 para dentro das células.

Estudando o processo mais a fundo em camundongos, a equipe da Dra. Adrienne constatou que as células cancerígenas aumentam sua captação de ferro em resposta a moléculas inflamatórias produzidas por células imunológicas locais. As células cancerígenas então absorvem tanto ferro que as células imunológicas não conseguem suprir suas próprias necessidades do metal. “Elas são gulosas”, disse a Dra. Adrienne. “Pegam tudo o que querem para si.”

Para matar de fome esses monstros celulares, os pesquisadores trataram camundongos com uma molécula chamada deferoxamina, que captura o ferro antes que a lipocalina-2 tenha a chance de capturá-lo. De fato, os níveis de ferro nas células cancerígenas caíram. Além disso, os camundongos sobreviveram quase o dobro do tempo que os animais que não receberam o tratamento.

A Dra. Adrienne começou a testar a deferoxamina em algumas dezenas de pacientes com câncer metastático no líquido cefalorraquidiano e espera publicar os resultados em breve.

Ela observou que o tratamento não atua diretamente sobre o câncer, mas altera seu ambiente, impedindo-o de suprir suas necessidades. “Isso abre caminho para essa ideia — existem outras maneiras de direcionar o crescimento das células cancerígenas”, disse ela.

Pontos de estresse

Além de nutrientes, as células cancerígenas metastáticas precisam de proteção contra mudanças em seu metabolismo em novos ambientes. A própria metástase parece fazer com que as células cancerígenas gerem espécies reativas de oxigênio, as quais podem matá-las internamente, disse Sean Morrison, biólogo oncologista do University of Texas Southwestern Medical Center, nos EUA.

Sua equipe estuda esse obstáculo à metástase injetando células de melanoma humano em camundongos. Os cientistas podem colocar as células logo abaixo da pele, onde deveriam estar confortáveis, ou inseri-las em outros locais, como a corrente sanguínea ou o baço, para verificar se conseguem causar metástase.

Na pele, as células de melanoma não sofrem muito estresse oxidativo. Já as células de melanoma no sangue ou em outros órgãos sofrem estresse por causa de níveis mais altos de moléculas reativas de oxigênio. Pode ser que níveis mais altos de ferro e oxigênio em locais como o sangue causem alterações bioquímicas que produzem essas moléculas perigosas, sugeriu Sean.

O estresse oxidativo mata as células errantes do melanoma por meio de um processo chamado ferroptose, no qual os ácidos graxos poli-insaturados presentes na membrana da célula tumoral reagem com o ferro. “É como se um incêndio de gordura se iniciasse nessas células enquanto elas tentam migrar”, explicou Sean.

Mas algumas células de melanoma ganham uma defesa se percorrerem o sistema linfático do corpo antes de se estabelecerem. Na linfa, suas membranas captam ácidos graxos monoinsaturados que não reagem com o ferro da mesma forma, ajudando-as a resistir à ferroptose, relataram os pesquisadores.

Mas isso não é tudo. Os cientistas demonstraram que as células de melanoma mais eficientes em metástase reconfiguraram seu metabolismo. Como resultado, elas se alimentaram de uma molécula chamada lactato presente em seu entorno e, aparentemente, usaram esse lactato para fabricar moléculas protetoras que combatem oxidantes. Quando os cientistas bloquearam a capacidade das células de melanoma de absorver esse lactato, a doença metastática nos camundongos foi reduzida.

Por outro lado, quando eles trataram os camundongos com mais antioxidantes, as células metastáticas tiveram maior probabilidade de sobreviver na corrente sanguínea e em outros órgãos — em alguns camundongos tratados, o número de células metastáticas circulando pela corrente sanguínea mais que dobrou.

Esse resultado, publicado em 2015, foi uma grande surpresa, disse Sean. “As pessoas pensam que os antioxidantes são bons para você.” Bem, em seus camundongos de laboratório, os antioxidantes também foram bons para as células cancerígenas — muito bons. O jornal The Washington Post chamou o estudo de “aterrorizante”, “provocativo” e “alarmante”.

Mas os resultados estão de acordo com os de estudos anteriores com antioxidantes em pacientes com câncer. Em estudos de décadas, antioxidantes como betacaroteno e vitamina E foram associados ao aumento das taxas de câncer de pulmão e de mortes em tabagistas, além de taxas mais altas de câncer de próstata em homens saudáveis.

Embora esses estudos não tenham se concentrado no câncer metastático, Sean vê uma conexão. “A realidade é que, em certas fases-chave da evolução do câncer, as células cancerígenas estão à beira da morte por estresse oxidativo, então elas se beneficiam mais dos antioxidantes do que as células normais”, especulou.

Se os antioxidantes são bons para o câncer, aumentar as moléculas reativas de oxigênio pode combater alguns tipos de metástase. De fato, alguns tratamentos atuais contra o câncer amplificam as moléculas reativas de oxigênio para matar o câncer.

Esses resultados sugerem que escolhas alimentares ou suplementos podem influenciar o risco de câncer e metástase. Por exemplo, Sean especula que uma dieta rica em ácidos graxos poli-insaturados possa levar à maior concentração desses ácidos graxos pró-ferroptose nas membranas das células cancerígenas. Se as células já são bastante vulneráveis, um pouco de gordura poli-insaturada pode ser outra maneira de empurrá-las para o abismo da morte celular. E essa é uma dieta com boa aceitação: um item do cardápio pode ser salmão selado em óleo de soja, sugeriu Sean.

Mudanças na alimentação não vão vencer o câncer por si só, disse Sarah-Maria. Mas, acrescentou, podem retardar a progressão ou ajudar outros tratamentos a funcionar — embora, como ilustram os estudos com antioxidantes, os efeitos da dieta possam ser difíceis de prever.

“É importante ter uma ciência realmente sólida e rigorosa sobre essas questões”, alertou Sarah-Maria. Alguns ensaios clínicos estão em andamento — mas, por enquanto, não há uma dieta “antimetástase” para se prescrever.

Fonte: Medscape