20 anos do descobrimento da mutação EGFR para câncer de pulmão: o que mudou?

O câncer de pulmão é o tipo mais comum de tumor e a principal causa de mortes associadas à doença no mundo, segundo um relatório da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC), vinculada à Organização Mundial da Saúde (OMS). Nesse contexto, cientistas se concentram em desenvolver tratamentos mais eficientes para melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Um importante marco ocorreu há 20 anos, com a identificação de uma mutação específica em um subtipo de câncer de pulmão. Essa descoberta abriu caminho para o desenvolvimento de novas terapias-alvo. Essas terapias usam medicamentos projetados para atacar diretamente as células dos tumores. Isso evita o uso da quimioterapia tradicional, que afeta tanto células cancerígenas quanto saudáveis, causando efeitos colaterais significativos. Isso aumenta as taxas de sobrevivência, trazendo esperança para quem enfrenta a doença.

Vacina inédita para câncer de pulmão começa a ser testada em 7 países

Em 2004, pesquisadores do Instituto de Câncer Dana-Farber, um hospital de ensino vinculado à Faculdade de Medicina da Universidade Harvard, faziam dois estudos paralelos em seus laboratórios. Enquanto um observava clínicas de tratamento de pacientes oncológicos com diferentes fármacos, outro trabalhava no sequenciamento genético de diferentes tipos de câncer de pulmão, especialmente proteínas tirosina-quinases – que estão relacionadas a atividades fundamentais da atividade celular.

O crescimento das células é regulado por um mecanismo conhecido como fator de crescimento epidérmico (EGF, do inglês epidermal growth factor). Quando ocorre um problema no receptor desse fator (chamado EGFR), uma proteína da superfície celular que ativa os efeitos do EGF no organismo, as células começam a se multiplicar descontroladamente. Esse desequilíbrio contribui para o surgimento e crescimento do tumor, processo que dá origem ao câncer.

“Câncer de pulmão” é um nome genérico usado para descrever diferentes tipos da doença, que possui diversas classificações. A principal separação é entre carcinomas de pequenas células e carcinomas de células não pequenas. Dentro deste último grupo está o adenocarcinoma, o tipo mais frequente de câncer pulmonar, sendo particularmente comum em pessoas que nunca fumaram. É nessa classificação em que a mutação do EGFR é mais encontrada.

As equipes apontaram que algumas pessoas tratadas com inibidores de EGFR apresentavam uma redução significativa do tumor, enquanto outros não. Ao combinar essas evidências clínicas com o sequenciamento genético dos tumores, os pesquisadores identificaram que os pacientes com resultados positivos compartilhavam uma mutação específica no gene EGFR em seus tumores.

“Estudos clínicos mostraram que pacientes com câncer de pulmão metastático que apresentavam a mutação no EGFR tinham melhores resultados ao iniciarem o tratamento com um inibidor de EGFR, como o Iressa [remédio], em vez da quimioterapia”, explica Pasi A. Jänne, pesquisador e diretor científico no Belfer Center for Applied Cancer Science e professor de medicina em Harvard, em entrevista exclusiva à GALILEU. “Esses pacientes apresentaram maior probabilidade de redução da doença e tratamentos com maior duração.

A mutação no EGFR se tornou um dos primeiros biomarcadores a serem identificados e incorporados ao diagnóstico do câncer de pulmão. Detectar essa mutação específica se tornou fundamental, ajudando os profissionais de saúde a determinar o subtipo do câncer e a planejar um tratamento mais eficaz.

Quão rara é a mutação no EGFR?

No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) apontou que, em 2023, o câncer de pulmão era o terceiro mais frequente entre homens e o quarto entre mulheres, com uma estimativa de 32.560 novos casos, sendo 18.020 em homens e 14.540 em mulheres. Além disso, uma pesquisa publicada na revista científica JCO Global Oncology no mesmo ano revelou que, entre 7.413 pacientes com câncer avaliados, 24,2% apresentavam pelo menos uma mutação na proteína EGFR.

Análises globais indicam que a mutação no EGFR aparece mais em mulheres e pacientes de origem asiática. Nas pessoas com ascendência europeia ou africana, cerca de 15% dos casos de câncer de pulmão de células não pequenas apresentam mutações no EGFR. Esse percentual sobe para 35% entre os pacientes do leste asiático e atinge 50% entre aqueles que nunca fumaram.

A testagem para essa alteração acontece no momento em que o paciente recebe o diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas. É feita uma biópsia de tecido, e, quando necessário, uma biópsia líquida – procedimento usado em situações nas quais o tempo é essencial, o tecido não é adequado ou a amostra é insuficiente. As amostras coletadas passam por um sequenciamento genético abrangente, conhecido como "sequenciamento de nova geração" (do inglês next-generation sequencing), que permite identificar múltiplos biomarcadores de uma só vez.

“Infelizmente, no Brasil a realidade é que grande parte dos pacientes ainda não são testados. É muito importante disseminar a informação de que o câncer de pulmão não é uma doença só”, explica Clarissa Baldotto, presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC). “Estamos falando de mais de 20 doenças diferentes que recebem essa nomenclatura. Mas quando você testa e faz o exame completo você consegue identificar cada tipo diferente e o mais importante, que remédio é melhor para cada um.”

Revolução no tratamento

A identificação da mutação no EGFR, em 2004, marcou o início de importantes progressos no tratamento do câncer de pulmão. Naquele período, os inibidores de primeira geração eram empregados com resultados positivos. Mas acabaram surgiram limitações com o tempo: os tumores começaram a desenvolver resistência ao tratamento. Investigações posteriores revelaram que essa resistência era causada pelo aparecimento de uma nova mutação no EGFR.

“O tratamento padrão atual, o inibidor de terceira geração Osimertinibe (Tagrisso), foi inicialmente desenvolvido para superar a resistência aos inibidores de EGFR das gerações anteriores”, comenta Jänne. “Posteriormente, descobriu-se que ele não apenas superava a resistência, mas também era superior aos tratamentos que já existiam, tornando-se o padrão de cuidado para pacientes recém-diagnosticados com câncer de pulmão avançado com mutação no EGFR.”

O câncer de pulmão é considerado em estágio avançado quando há metástases em outras regiões do corpo. Contudo, o medicamento não é exclusivo para as fases mais avançadas da doença; ele também é utilizado nos estágios iniciais. Isso inclui pacientes que realizaram cirurgia para câncer de pulmão em fase inicial e apresentam a mutação no EGFR. Nesses casos, o tratamento é administrado como uma terapia de manutenção, logo após a cirurgia e/ou quimioterapia.

“Embora o marcador EGFR tenha revolucionado o tratamento, ainda não conseguimos curar pacientes com câncer de pulmão avançado associado à mutação no EGFR”, reflete o pesquisador. “Entretanto, ao trazer esses inibidores para estágios mais precoces da doença ou ao combiná-los com outras terapias, como quimioterapia, esperamos melhorar os desfechos para esses pacientes.”

Novas perspectivas

De acordo com um estudo publicado na revista científica Journal of American Medical Association, o número de pessoas convivendo com câncer de pulmão pode alcançar 35,3 milhões até 2050, o que representa um crescimento de 76% em comparação com 2022. Esses dados destacam a importância de pesquisas voltadas para novas abordagens terapêuticas e a ampliação da taxa de sobrevivência – ou seja, a proporção de pacientes que permanecem vivos durante um intervalo de tempo específico após receberem o diagnóstico da doença.

Pesquisas sobre novas abordagens para o tratamento desse tipo de câncer investigam terapias imunológicas inovadoras, terapias celulares, como as células CAR-T (células de defesa modificadas geneticamente), além de conjugados de anticorpos com medicamentos. Outra alternativa terapêutica muito explorada são as vacinas terapêuticas.

Em agosto de 2024, foi administrada a primeira dose experimental de um novo tratamento promissor para o câncer de pulmão: uma vacina que instrui o corpo a combater e eliminar a doença. Denominada BNT116, a vacina, desenvolvida pela empresa alemã de biotecnologia BioNTech, utiliza a tecnologia de RNA mensageiro (mRNA). Os especialistas acreditam que ela pode "treinar" o sistema imunológico para identificar e destruir as células cancerígenas. Esse tratamento é considerado uma terapia-alvo avançada, com ação mais específica e com menos efeitos colaterais.

“Esperamos que esses tratamentos tragam bons resultados no futuro, mas precisamos fazer os testes apropriados. Precisamos continuar estudando a biologia do câncer de pulmão, porque é o estudo da biologia que nos levou a novas terapias até agora. E acreditamos que é importante continuar fazendo isso.”

Fonte: Revista Galileu