Terapia-alvo para câncer de pulmão de não pequenas células

Terapia-alvo é um tipo de tratamento contra o câncer que usa medicamentos ou outras substâncias para identificar e atacar as células cancerígenas de forma mais precisa, minimizando os danos às células normais. Embora cada tipo de terapia-alvo atue de maneira específica, todas alteram o modo como as células cancerígenas crescem, se dividem, se auto reparam, ou interagem com outras células.

Por funcionar de uma forma distinta dos quimioterápicos tradicionais e por causar efeitos colaterais menos intensos, a terapia-alvo é usada isoladamente ou em combinação com a quimioterapia no tratamento para câncer de pulmão avançado.     

Inibidores da angiogênese

Como funcionam (mecanismo de ação): Para crescer, os tumores necessitam formar novos vasos sanguíneos em um processo chamado angiogênese. Os inibidores da angiogênese bloqueiam a formação de novos vasos sanguíneos, visando o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma proteína que ajuda a formar novos vasos sanguíneos (inibidores do VEGF).

Exemplos de inibidores de VEGF:

  • Bevacizumabe. Usado com quimioterapia, imunoterapia ou a terapia-alvo erlotinibe no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células avançado ou metastático.
  • Ramucirumabe. Combinado com erlotinibe ou com quimioterapia no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células avançado ou metastático.

Os efeitos colaterais comuns incluem: sangramento nasal, dor de cabeça, aumento da pressão arterial, alteração no paladar, pele seca, dor nas costas, lacrimejamento excessivo.

Outros efeitos colaterais raros, mas graves incluem: hemorragias significativas, perfuração intestinal, problemas de cicatrização, formação de coágulos sanguíneos, aumento da pressão arterial, problemas hepáticos, reação alérgica ao medicamento, danos à glândula tireoide, insuficiência ovariana e danos fetais.

Devido aos riscos de sangramento, esses medicamentos normalmente não são usados em pacientes que apresentam expectoração com sangue ou que fazem uso de anticoagulantes. O risco de sangramento nos pulmões é maior em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células espinocelulares, por essa razão não se indica para esses pacientes o uso do bevacizumabe.

Inibidores de KRAS

Como funcionam (mecanismo de ação). Alguns tumores possuem alterações no gene KRAS, levando a produção de uma proteína anormal que promove o crescimento celular . Cerca de 1 em cada 8 dos pacientes com CPNPC tem um tipo específico de alteração no gene KRAS denominada mutação KRAS G12C. Os inibidores de KRAS se ligam à proteína KRAS G12C, impedindo que as células cancerígenas cresçam. Esses medicamentos são administrados por via oral, geralmente uma ou duas vezes ao dia.

Exemplos de inibidores de KRAS:

  • Sotorasibe. Usado isoladamente em casos avançados com a mutação KRAS G12C, após falha de outros medicamentos.     
  • Adagrasibe. É usado de forma similar ao sotorasibe.

Os efeitos colaterais frequentes dos inibidores de KRAS incluem: diarreia, náuseas e vômitos, dor muscular, fadiga, tosse, diminuição das taxas sanguíneas e alterações em outros resultados de exames de sangue. Efeitos colaterais menos frequentes, mas importantes, incluem: problemas renais, problemas hepáticos, doença pulmonar intersticial/pneumonite e uma condição cardíaca denominado prolongamento do intervalo QTc.

Inibidores de EGFR

Como funcionam (mecanismo de ação). O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é uma proteína que regula o crescimento celular. Algumas células do CPNPC possuem EGFR em excesso, o que acelera o crescimento. Os medicamentos denominados inibidores de EGFR bloqueiam o sinal do EGFR e interrompem o crescimento do tumor. Esses medicamentos são usados no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células com mutações no gene EGFR, embora o osimertinibe também possa ser usado como um tratamento adjuvante após a cirurgia para alguns tipos de câncer de pulmão em estágio inicial.

Exemplos de inibidores do EGFR:

1. Inibidores do EGFR que têm como alvo as células com mutação do exon 19 ou do exon 21:

  • Medicamentos como afatinibe, erlotinibe, dacomitinibe, gefitinibe e osimertinibe podem ser administrados isoladamente.
  • Lazertinibe em combinação com amivantamabe.
  • Osimertinibe em combinação com quimioterapia (cisplatina ou carboplatina com pemetrexede).
  • Erlotinibe em combinação com um inibidor de VEGF (ramucirumabe ou bevacizumabe).
  • Amivantamabe em combinação com quimioterapia (carboplatina e pemetrexede).

2. Inibidores do EGFR que têm como alvo as células com mutações S768I, L861Q e/ou G719X:

  • Medicamentos como afatinibe, osimertinibe, erlotinibe, dacomitinibe e gefitinibe podem ser administrados isoladamente.
  • Amivantamabe em combinação com quimioterapia (carboplatina e pemetrexede).

3. Inibidores do EGFR que têm como alvo as células com mutação do exon 20:

  • Amivantamabe em combinação com quimioterapia (carboplatina e pemetrexede). Amivantamabe é um anticorpo monoclonal (uma versão feita em laboratório de uma proteína específica do sistema imunológico) que tem como alvo duas proteínas que ajudam as células cancerígenas a crescer: EGFR e MET. Como se liga a duas proteínas, é chamado de anticorpo biespecifico.
  • Amivantamabe administrado isoladamente também é uma opção após a quimioterapia ter sido tentada.

Os efeitos colaterais frequentes de todos os inibidores de EGFR incluem: problemas de pele, alterações nas unhas, fadiga, perda de apetite, náuseas e vômitos e diarreia. Efeitos colaterais menos frequentes, mas importantes, podem incluir doença pulmonar intersticial/pneumonite, problemas cardíacos, problemas renais, problemas intestinais, problemas hepáticos, danos ao feto e erupções cutâneas.

Inibidores de ALK

Como funcionam (mecanismo de ação). Cerca de 5% dos cânceres de pulmão de não pequenas células têm uma mutação no gene ALK. Essa alteração é mais frequentemente observada em não fumantes com adenocarcinoma. A alteração do gene ALK produz uma proteína anormal que faz com que as células cresçam e se disseminem. Os medicamentos são denominados inibidores de ALK e são administrados por via oral.

Exemplos de inibidores de ALK:

  • Inibidor de ALK de terceira geração (Lorlatinibe) e inibidores de ALK de segunda geração (alectinibe, brigatinibe e ceritinibe). Esses medicamentos são frequentemente o primeiro tratamento para o CPNPC avançado com a mutação de rearranjo de ALK. Esses inibidores de ALK de última geração tendem a chegar ao sistema nervoso central (SNC) melhor do que o crizotinibe, um inibidor de ALK de primeira geração.
  • Alectinibe. É administrado em pacientes com CPNPC ALK-positivo em estágio inicial no cenário adjuvante (após a remoção do tumor pulmonar).
  • Inibidor de ALK de primeira geração. O crizotinibe foi o primeiro inibidor de ALK aprovado para o tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células avançado com um rearranjo de ALK. Ele ainda é administrado em determinadas situações.

Os efeitos colaterais mais frequentes dos inibidores de ALK incluem: alterações na visão, náuseas e vômitos, diarreia, inchaço nas mãos e/ou pés, cansaço, dor muscular, neuropatia periférica e alterações nos exames de laboratório. Efeitos colaterais menos frequentes podem incluir: problemas hepáticos, doença pulmonar intersticial/pneumonite, arritmias e danos ao feto.

Inibidores de ROS1

Como funcionam (mecanismo de ação). De 1% a 2% dos cânceres de pulmão de não pequenas células têm um rearranjo em um gene denominado ROS1. Essa alteração é mais frequentemente observada em pacientes com adenocarcinoma e cujos tumores também são negativos para as mutações ALK, KRAS e EGFR. O rearranjo do gene ROS1 é similar ao rearranjo do gene ALK, e alguns medicamentos podem responder em células com alterações nos genes ALK ou ROS1. Esses medicamentos reduzem o tamanho dos tumores em pacientes com cânceres de pulmão avançados que têm uma alteração no gene ROS1. Eles são administrados por via oral.

Exemplos de inibidores de ROS1:

  • Entrectinibe, crizotinibe e ceritinibe. Esses medicamentos são as primeiras opções de tratamento para o câncer de pulmão de não pequenas células avançado com um rearranjo ROS1.
  • Lorlatinibe. É uma opção para pacientes com CPNPC avançado com mutação ROS1 já tratados com entrectinibe, crizotinibe ou ceritinibe.
  • Repotrectinibe. É uma opção para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células avançado com mutação ROS1 que foram (ou não) tratados com um inibidor de ROS1.

Os efeitos colaterais frequentes dos inibidores de ROS1 incluem alterações na visão, dor muscular, inchaço nas mãos e/ou pés, neuropatia periférica, diarreia, fadiga e alterações nos exames laboratoriais. Efeitos colaterais menos frequentes, mas importantes, podem incluir problemas hepáticos, alterações no ritmo cardíaco e na função cardíaca, doença pulmonar intersticial /pneumonite, aumento da pressão arterial, alterações no humor e danos ao feto.

Inibidores de BRAF

Como funcionam (mecanismo de ação). Em alguns tumores, as células apresentam alterações no gene BRAF, que produzem a proteína BRAF alterada que as ajuda a crescer. Os medicamentos que têm como alvo esse gene e as proteínas relacionadas. Esses medicamentos são administrados por via oral, diariamente.

Exemplos de inibidores de BRAF:

  • Tratamento combinado. Uma combinação de um inibidor de BRAF e um inibidor de MEK é frequentemente administrada em conjunto como o primeiro ou posterior tratamento para o tratamento do CPNPC avançado com a mutação BRAF V600E. Exemplos incluem:
  1. Dabrafenibe, um inibidor de BRAF, com trametinibe, um inibidor de MEK.
  2. Encorafenibe, um inibidor de BRAF, com binimetinibe, um inibidor de MEK.
  • Tratamento com um único medicamento. Vemurafenibe, outro inibidor de BRAF, ou dabrafenibe pode ser administrado isoladamente se o paciente não fizer o tratamento combinado.

Os efeitos colaterais mais frequentes incluem: alterações na pele, erupção cutânea, coceira, sensibilidade ao sol, dor de cabeça, febre, dor nas articulações, fadiga, perda de cabelo, náusea e diarreia. Os efeitos colaterais raros podem incluir: hemorragias, problemas cardíacos, problemas hepáticos ou renais, problemas pulmonares, reações alérgicas, problemas cutâneos ou oculares e aumento dos níveis de açúcar no sangue.

Inibidores de RET

Como funcionam (mecanismo de ação). Em uma pequena porcentagem de tumores de pulmão de não pequenas células, as células apresentam determinadas alterações no gene RET que produz uma forma anormal da proteína RET. Essa proteína ajuda as células a crescer. Os medicamentos conhecidos como inibidores de RET são usados no tratamento do CPNPC avançado com o rearranjo de RET. Esses medicamentos são administrados por via oral, geralmente uma ou duas vezes ao dia.

Exemplos de inibidores de RET:

  • Selpercatinibe ou pralsetinibe. É frequentemente o primeiro tratamento para o câncer de pulmão de não pequenas células metastáticas      com o rearranjo de RET.
  • Cabozantinibe. Tem atividade contra RET, ROS1, MET e VEGF. É usado no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células com mutação de RET em determinadas situações.

Os efeitos colaterais frequentes dos inibidores RET podem incluir boca seca, diarreia ou constipação, aumento da pressão arterial, cansaço, inchaço nas mãos ou pés, erupção cutânea, dor muscular ou articular, diminuição das taxas sanguíneas e alterações em alguns outros resultados de exames de sangue. Os efeitos colaterais menos frequentes     , podem incluir:  problemas hepáticos, problemas pulmonares, reações alérgicas, alterações no ritmo cardíaco, sangramento e problemas de cicatrização.

Inibidores de MET

Como funcionam (mecanismo de ação). Em alguns tumores de pulmão de não pequenas células, as células apresentam alterações no gene MET, o que leva à produção de uma forma anormal da proteína MET, que ajuda as células a crescerem e se disseminarem. Os medicamentos denominados inibidores de MET agem atacando essa proteína. Eles são administrados por via oral, uma ou duas vezes ao dia.

Exemplos de inibidores de MET:

  • Capmatinibe ou tepotinibe. É a primeira opção para o tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células metastático com a mutação do exon 14 do MET.
  • Crizotinibe. Tem atividade contra MET, ALK e ROS1. É usado no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células com mutação MET.

Os efeitos colaterais frequentes dos inibidores MET podem incluir: náuseas ou vômitos, cansaço, inchaço nas mãos ou pés, dor articular e muscular, diminuição das taxas sanguíneas ou alterações nos resultados de exames sanguíneos. Efeitos colaterais menos frequentes, mas importantes, podem incluir: doença pulmonar intersticial/pneumonite; problemas hepáticos, danos ao feto e fotossensibilidade.

Medicamentos que têm como alvo o HER2

Como funcionam (mecanismo de ação). Em uma pequena porcentagem de tumores de pulmão de não pequenas células, as células cancerígenas apresentam certas alterações no gene HER2 que as ajudam a crescer. As terapias-alvo que têm como alvo HER2 são usadas no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células metastático, caso essas células tenham      alterações no gene HER2, esses medicamentos são administrados por via intravenosa.

Exemplos de inibidores de HER2:

  • Fam-trastuzumabe deruxtecan-nxki. É um conjugado anticorpo-droga (ADC). É composto por um anticorpo produzido em laboratório que tem como alvo a proteína HER2, ligada a um medicamento quimioterápico, que age como um sinal de homing ao se ligar à proteína HER2 nas células cancerígenas. Ele é usado no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células com mutação HER2 se pelo menos um outro tipo de tratamento medicamentoso já tiver sido realizado.
  • Ado-trastuzumabe emtansina. É um ADC direcionado ao HER2, usado no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células com mutação HER2

Os efeitos colaterais frequentes dos inibidores HER2 podem incluir: diminuição das células sanguíneas, cansaço, perda de cabelo, náuseas e vômito, dor muscular e articular e alterações nos resultados de exames sanguíneos. Efeitos colaterais menos frequentes: alterações na função cardíaca e diminuição dos glóbulos brancos, o que aumenta o risco de infecção.

Inibidores de TRK

Como funcionam (mecanismo de ação):      Uma pequena porcentagem dos cânceres de pulmão de não pequenas células tem alterações em um dos genes NTRK. As células com essas alterações podem levar ao crescimento celular anormal e ao câncer. Os inibidores de TRK visam e desativam as proteínas produzidas pelos genes NTRK. Esses medicamentos são administrados por via oral.     

Exemplos de inibidores de TRK:

●      Larotrectinibe ou entrectinibe. É geralmente o primeiro tratamento para o CPNPC metastático com uma mutação de fusão do gene NTRK.

Os efeitos colaterais frequentes incluem:      alterações nos exames de perfil hepático, diminuição nas taxas sanguíneas, dor muscular e articular, cansaço, diarreia ou constipação, náuseas e vômitos e dor de estômago. Os efeitos colaterais menos frequentes      incluem:      problemas neurológicos como confusão, alterações de humor, alterações no sono, problemas      hepáticos, problemas cardíacos, alterações na visão e danos ao feto.

Para saber mais, consulte nosso conteúdo sobre Terapia-alvo.

Para saber se o medicamento que você está usando está aprovado pela ANVISA acesse nosso conteúdo sobre Medicamentos ANVISA.

Para saber mais sobre alguns dos efeitos colaterais listados aqui e como gerenciá-los, consulte nosso conteúdo Efeitos Colaterais do Tratamento.

Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society, em 27/08/2024, livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia.

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