Embora existam diversas mutações genéticas hereditárias que podem predispor ao desenvolvimento do câncer de mama (entre outros tipos de câncer), aquelas mais frequentemente associadas ao câncer de mama (e de ovário) são as mutações nos genes denominados BRCA1 e BRCA2

Assim, quando se sabe que uma mulher é portadora de uma destas mutações, é necessária uma discussão sobre as medidas de prevenção, que podem ir desde um acompanhamento mais frequente e a realização de exames mais sofisticados, como ressonância magnética das mamas, passando por uso de medicações como tamoxifeno, até cirurgias redutoras de risco, como  a mastectomia profilática. Já para a mulher portadora de um câncer avançado, deixam de fazer sentido medidas profiláticas (preventivas), e o tratamento deve seguir regras gerais de tratamento de qualquer mulher com câncer metastático.

As duas mutações mais comuns afetam os genes BRCA1 (câncer de mama gene 1) e BRCA2 (câncer de mama gene 2). As mulheres com um gene BRCA1 ou BRCA2 anormal têm um risco cerca de 60% em ser diagnosticada com câncer de mama ao longo da sua vida (em comparação com cerca de 12% para as mulheres em geral).

Alterações em outros genes também estão associadas ao câncer de mama, apesar de serem menos comuns e não parecem aumentar o risco tanto quanto os genes BRCA1 e BRCA2 anormais. Embora a mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 anormais seja incomum, mutações nos genes abaixo são considerados ainda mais raras mas também aumentam o risco de câncer de mama:

• Gene ATM - Herdar um gene ATM anormal tem sido associado a um aumento de incidência de câncer de mama em algumas famílias, porque o gene anormal impede as células de reparar o DNA danificado.

• Gene p53 - Herdar um gene anormal p53 (também chamado de gene TP53) causa a síndrome de Li-Fraumeni, que leva as pessoas a desenvolverem cânceres de tecidos em partes moles em uma idade jovem, além de aumentar o risco de câncer de mama.

• Gene CHEK2 - Mutação no gene CHEK2 pode dobrar o risco de câncer de mama.

• Gene PTEN - Um gene PTEN anormal causa a síndrome de Cowden, uma doença rara que aumenta o risco de tumores mamários benignos e malignos, bem como crescimento de tumores no trato digestivo, tireoide, útero e ovários.

• Gene CDH1 - Mulheres com um gene anormal CDH1 têm um risco aumentado de câncer de mama do tipo lobular invasivo.

A indicação de pesquisa genética deve ser orientada através de uma minuciosa análise do histórico familiar, na qual são avaliadas as probabilidades de se tratar de uma doença hereditária. Na avaliação de uma família com alta incidência de câncer de mama, os resultados negativos nas pesquisas específicas destas mutações não significam que o desenvolvimento da doença não esteja associado a uma predisposição genética, já que é provável que existam alterações genéticas predisponentes que ainda não conhecemos.